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近日，在《Nature Medicine》雜志上發表的兩篇科學論文中，來自紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心和意大利San Raffaele醫院科學研究所的研究人員，通過建立創新小鼠模型，揭示了與CAR-T療法相關的細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經毒性產生的原因。更重要的是，他們發現在使用CAR-T療法之前給小鼠服用某些藥物，可以防止CRS和神經毒性的產生，而且這些藥物目前已獲批用于其它疾病的治療。

CAR-T療法已經在治療白血病、淋巴瘤等血癌方面表現出顯著的療效。其中諾華(Novartis)公司和Gilead Sciences的靶向B細胞抗原CD19的CAR-T療法已經獲得了FDA的批準。但是，這些CAR-T療法通常會導致副作用CRS的出現，在有些患者身上甚至出現更為嚴重的神經毒性(neurotoxicity)。這些毒副作用成為限制CAR-T療法廣泛推廣的重要原因之一。

早在2009年，CAR-T療法首次在人體使用時，研究人員就觀察到患者體內的細胞因子水平上升，但是由于沒有合適的小鼠模型，科學家們對細胞因子產生的原因了解甚少。

來自意大利的研究人員利用人源化小鼠白血病模型，發現分泌導致CRS和神經毒性的IL-1和IL-6細胞因子的主要細胞不是CAR-T細胞，而是宿主的單核細胞。使用tocilizumab阻斷IL-6受體激活，或者清除宿主單核細胞，就能夠防止CRS的產生，但不能防止神經毒性的發生。Tocilizumab是一款已經被FDA批準用于治療類風濕關節炎和CAR-T療法產生的CRS的藥物，但它是一個比較大的蛋白，無法穿過血腦屏障。

更重要的是，宿主中IL-1的產生早于IL-6產生好幾個小時，在小鼠模型中，IL-1能夠觸發IL-6的產生。這意味著，IL-1是調節IL-6和其它細胞因子的主調控子。研究人員發現使用名為anakinra的IL-1受體拮抗劑能夠同時防止CSR和神經毒性的產生。Anakinra是一款已經獲得FDA批準用于治療類風濕關節炎的藥物，它是一個分子量較小的多肽，能夠穿越血腦屏障。

而來自紐約的研究人員使用另一種小鼠模型表明，宿主巨噬細胞產生的IL-1和IL-6在導致CRS和神經毒性方面有重要作用。他們的研究表明宿主巨噬細胞產生的一氧化氮(NO)在引發CRS方面也有重要作用。而且，anakinra與tocilizumab相比，能夠更有效地防止CRS的發生，同時也不會影響CAR-T療法的抗癌效果。

下一步，研究人員將在人類患者身上檢測阻斷IL-1信號通路在防治CRS方面的療效。最終，他們希望將IL-1受體阻斷劑整合到CAR-T細胞中，從而提高CAR-T細胞療法的安全性。

研究相關試劑：

Anti-mouse CD19 antibody

ELKbiotech

EA2558

Anti-mouse IL-1 polyclonal antibody

ELKbiotech

EA5065

Mouse IL1b ELISA Kit

ELKbiotech

ELK1271

Anti-mouse IL-6 monoclonal antibody

ELKbiotech

EM527

Mouse IL6 ELISA Kit

ELKbiotech

ELK1157